TCGA癌症临床数据天然资源全面介绍---癌症研究领域的全谱！

2006年，肝胰脏基因布谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）计划以多形开放性胶质母巨噬细胞肉瘤（GBM）、脾表皮巨噬细胞胰脏（LUSC）和卵巢浆液开放性囊胰脏（OV）开始为期3年的试点项目，2009年~2015年新一轮展开。到项目年末，TCGA网络研究工并作工并作者已描绘了33种肝胰脏类别10,000余由此可知病童的大分子外观上，并概念了很多大分子非典型。TCGA都有的病理学决定开放性外观上代同上一般化的取样整理。为确保恰巧确运常用这些具基因外观上的核心内容病理学取样，最近TCGA完毕一批重大成果，发同上在CellPress旗下的期刊。

本文对4年底5日发同上Cell上的一文开展编译。文章论述以OS（总肉食动物期）、PFI（无重大突破间隔）、DFI（无染病间隔）和DSS（疾染病上都活过）为四个主要病理学结果往南的TCGA独派肝胰脏病理学取样资源（TCGA-CDR）常规化取样库，并所述了每种肝胰脏类别的往南运常用提议。TCGA病理学取样可从基因取样共享空间内（GDC）门户网站流媒体，所有的大分子取样在流媒体。病理学取样和大分子取样运常用比方说的QR结构，便于病童的病理学数据和取样大分子取样建构。

TCGA独派胰脏取样库链表外观上

布1A为病理学取样建构和统计学分析方法及4个主要病理学往南引申和分析报告的流程布,对33份初始登记和97份后续取样文件，共33种肝胰脏类别111,60由此可知肝胰脏病童的数据开展了处置。同上1为每个TCGA链表的基本外观上。按原发取样根据大分子外观上选入每个链表，面部黑色素肉瘤（SKCM）的原发和移出灶两种类别都有，其它极寡数的原发与移出类别也有研究工并作。

布1. 病理学取样建构和统计学分析方法及4个主要病理学往南引申和分析报告流程布

同上1. TCGA 独派胰脏链表外观上

病理学结果往南OS、PFI、DFI和DSS

总肉食动物期（OS）很极为重要，优点是概念OS惨剧时模糊开放性最较低。但运常用OS并作往南显然削弱病理学研究工并作，因为非胰脏猝死不一定能反映出生物科学、洪水独派滥开放性或对用药缓解。运常用OS或无需更长的随访短时间；很多病理学试验之中，通常运常用比起随访短时间较短的DFI或PFI。针对现有TCGA病理学取样，要认识到短时病理学随访间隔在洪水独派滥开放性肝胰脏类别结果的极为重要开放性，因为显然几年内就肯定到到病理学惨剧，在死亡前已显现染病情中风或重大突破。对洪水独派滥开放性较弱的肝胰脏类别，病童在数十乃至几十年后中风，随访期间显然无法肯定到足够惨剧以支持可靠结果可让辨别。该统计学分析的目地是安全检查TCGA独派胰脏病理学样品的比起优势和过剩，聘请并将会的统计学分析和避免随访间隔短时间过剩等有缺陷。

统计学分析全部TCGA病理学取样后，结论如下：在取样可获得时，OS、PFI及DFI比起精确，但多数意味著只能少于DSS。布1B为33种各不相同肝胰脏类别的OS K-M曲面。尽管肉食动物统计学分析不是TCGA主要目标，多数肝胰脏类别肉食动物曲面与以前分析报告相同肉食动物往南的分立研究工并作十分相似，GBM、OV（2008, 2011）和较低级别胶质肉瘤（LGG）（2015）的TCGA结果就是众所周知由此可知证。PFI、DFI和DSS的K-M曲面见布1C–1E。

布1 B-E病理学取样统计学分析

基于每种肝胰脏类别4个往南的肯定到短时间计算高达随访短时间及惨剧或安全检查的之中位短时间（同上2）。所有的之中位随访短时间为22.1个年底，但各不相同类别肝胰脏该短时间歧异大大；GBM和急开放性髓系白血染病（LAML）最短大约12个年底，而脾嫌色巨噬细胞胰脏（KICH）最长大约48个年底。

同上2 总体之中位随访短时间及4个往南的惨剧与肯定到之中位短时间

引荐运常用的病理学结果往南

病理学结果往南并不需要一般来说研究工并作目标、惨剧总数、链表大小和结果取样低质量。将这些方法和共同开发的其它方法并作为对单个疾染病取样库的测试和不足之处安全检查，所述在每种疾染病类别之中运常用每个结果往南的提议及显然（同上3）。每种肝胰脏类别的肉食动物往南无并不需要仅仅通过一个主要测试和不足之处安全检查才被接受。33种胰脏之中的13种运常用全部4个往南：膀胱尿路上皮胰脏（BLCA）、宫颈表皮巨噬细胞胰脏（CESC）、结肠胰脏（COAD）、食管胰脏（ESCA）、肩部表皮巨噬细胞胰脏（HNSC）、脾状巨噬细胞胰脏（KIRP）、脾胰脏（LUAD）、LUSC、OV、胰胰脏（PAAD）、病症（SARC）、胃胰脏（STAD）和输卵管内膜胰脏（UCEC）。相反，从未一个往南的有嗜铬巨噬细胞肉瘤和副神经节肉瘤（PCPG）。淋巴散发出大B巨噬细胞淋巴肉瘤（DLBC）、LAML和胸腺肉瘤（THYM）极寡一个往南；全数肝胰脏类别2或3个往南，但其之中一些持保留意见。最可靠的是PFI，可无保留地引荐给除LAML（无取样）、DLBC和KICH（谨慎运常用）和PCPG（不引荐）以外的4种。

同上3 往南OS,PFI,DFI及DSS的分析报告与引荐运常用

解析TCGA-CDR及案由此可知系统设计

在乳胰脏研究工并作之中，雌激素ER单数病童病理学肉食动物期病症比ER+病童差。分别用OS、PFI、DFI和DSS较为这两类病童的肉食动物期（布3A–3D；曲面年末于10年随访短时间，但运常用整个取样库开展统计学分析）。单因素所统计学分析看出，运常用PFI（p= 0.005）和DFI（p = 0.001）并作为病理学往南，TCGA之中ER+乳胰脏病童比ER-病童有更好的肉食动物期，但运常用OS时两类病童间不不存在歧异(p = 0.097) 。此以外，两类病童的DSS（p = 0.009）有特别是在歧异，同上明DSS的潜在商业价值。以上发现暗示了PFI和DFI是特定类别乳胰脏大分子研究工并作的有用往南。

布3 解析和系统设计实由此可知

此以外还解析了洪水独派滥开放性GBM肉食动物结果往南。TCGA之中GBM之中位OS为12.6个年底，介于此前刊文的常规用药的12.1个年底和常规用药联合替莫唑胺的14.6个年底间。之中位PFI是6.1个年底，介于此前刊文的常规用药5个年底和常规用药联合替莫唑胺的6.9个年底间。显然，TCGA取样库OS和PFI惨剧短时间与手抄本相一致。最后由此可知OS和PFI并作为GBM大分子研究工并作的病理学往南效度。

用Cox数目几率紧接著数学方法已确定高期（III、IV期）比起较低期（I、II期）肝胰脏病童的几率比（HR），解析4个往南的TCGA-CDR取样。由于DFI概念与其它结果的概念不相一致，对引荐运常用OS、PFI和DSS的14种类别肝胰脏较为logHR（同上3）。随后极寡对做到Cox数目几率断言的疾染病开展统计学（布3E–3G）。结果同上明，14种类别肝胰脏之中，除间皮肉瘤（MESO）、PAAD和葡萄膜黑色素肉瘤（UVM）以外，高期对比较低期HR在3个引荐往南OS、PFI及DSS上明显很低。运常用配对取样的Wilcoxon秩和核查，当运常用PFI与DSS（p = 0.0008）或PFI与OS（p = 0.039）测定时，logHR有特别是在歧异，看出疾染病重大突破和肉食动物往南在HR上不存在系统会偏差；OS与DSS间从未特别是在歧异（p = 0.106）。对2个logHR值的常规误开展逆基本单位已确定Pearson上都系数， 由logHR少于的3种结果有极特别是在恰巧上都：PFI和OS上都系数0.96（95%无风险[CI]：0.77–0.99），PFI和DSS为 0.95（95%无风险：0.76–0.99），OS和DSS为0.90（95%无风险：0.61–0.98）。这些上都开放性潜在支持病理学中期用PFI，后期用OS和DSS要用往南。

除了建构大分子取样，还尝试统计学分析首次用药后无染病病童与非无染病病童到底显现各不相同的一新惨剧。TCGA-CDR之中29类肝胰脏个人信息常用妥善解决该问题，纳入病童从诊断到完毕首治并达到无染病精神状态仅仅活过3个年底。以LUSC为由此可知，有289由此可知无染病病童和41由此可知长期非无染病病童，NTE率计有21.8%和68.2%。用Cox数目几率紧接著数学方法，发现在非无染病病童之中NTE几率特别是在优于无染病病童（HR = 6.68，95% CI = 4.25–10.51，FDR微调q值＜0.05）。在另以外21种肝胰脏类别之中也有多种各不相同结果（同上4）。余下7种之中从未肯定到到这些歧异。我们也在分析报告到底每个数学方法都做到数目几率断言，其之中有两个不具备，无并不需要研究工并作短时间依赖及多表达式数学方法来找回显然。

同上4 非无染病与无染病病童NTE发展对比

TCGA从当今世界数百个站点整理染病由此可知，为妥善解决病理学取样各不相同站点间的可比开放性，无需再考虑取样原始开放性、和病童外观上等。对每种疾染病而言，我们对比了前两名给予染病由此可知数最多的该组织缺寡站点（TSS）与所有其它TSS的同种疾染病及4个结果往南（同上5）。

同上5 对来自前两位TSS的每个肝胰脏类别研究工并作结果开展较为

对于GBM等可见一斑洪水独派滥开放性的，前两位TSS（#1和#2）的发染病年轻人与其它TSS相比多种各不相同的有OS、PFI和DSS，因惨剧太寡难以统计学分析不引荐DFI要用往南。BRCA等较较低洪水独派滥开放性，强力引荐运常用PFI和DFI，但提议谨慎用OS或DSS分析报告。TSS #1的病理学取样造成了不太好的OS和DSS，但从未肯定到到PFI歧异；另以外，同上面上TSS#1有更好的DFI结果，极寡显现3由此可知 DFI惨剧。这种同上里不一的现象同上明该站点的结果取样无需有利于分析报告。另一上都，TSS #2的4个往南结果与其它地方相一致。

这个简单的结果较为同上明，当从特定结果统计学分析整体TCGA的病理学取样时，无并不需要再考虑TSS的具体个人信息。由于成年、分期/分级及用药等因素所直接影响各不相同TSS患染病年轻人的往南结果，TSS可以并作为这些和不完全病理学原文等其它并未测定歧异的替代。

潜在的参杂因素所、竞争性结果的

几率及数学方法断言

对病理学肉食动物往南统计学分析来说，提议运常用所处置的全部病理学取样。但相比大分子/基因取样的建构统计学分析，要肯定两个上都。首先，引荐意见基于基线肉食动物数学方法，以大分子非典型并作假设系数划分取样集，有显然毁损结果统计学的特别是在开放性歧异。因此，从互上都联的TCGA大分子取样或非典型TCGA-CDR结果取样之中得出的结论无需在分立的取样库之中有利于暗示。

第二，我们提议极寡运常用原发的大分子取样，因为病童初诊时，极为重要短时间个人信息等给定的病理学取样已整理比起原始。面部黑色素肉瘤（SKCM）在TCGA类别之中非常特殊，470由此可知之中极寡103由此可知原发，其余296由此可知为原发全局呼吸道移出，68由此可知远端移出。这与很寡整理到移出肉瘤的其它TCGA肝胰脏类别产生鲜明对比。SKCM移出肉瘤很寡不具备给定的原发，而其它TCGA肝胰脏类别尽管很寡有移出肉瘤，但都不具备给定的原发取样。因此，对于SKCM结果的上都开放性，提议只运常用有限总数的原发染病由此可知，尽管SCKM呼吸道移出的III期染病由此可知可并作为分立组群开展研究工并作。

在运常用一新建构的TCGA-CDR取样库时，还无并不需要肯定：潜在混淆因素所、竞争性结果的几率及数学方法断言。

参杂因素所

参杂因素所不存在但被排除在数学方法之以外时，偏差显然低估或较低估真实。如在乳胰脏的种族歧异研究工并作之中，印第安人与黑人病童间不存在极为重要的基因同上达歧异，然而根据大分子非典型开展微调后，这种歧异特别是在减寡甚至消失。治果也是潜在的参杂因素所，当个人信息可获取时应适当再考虑微调。用药并未知时，成年、诊治该医院及诊断年份等常规用药并作为替代个人信息能减寡部分误差。对这上都的决断建模，希望运常用标志物病症研究工并作提议报告（REMARK）。

竞争性结果的几率

精确测定DSS、DFI和PFI往南时，要对从未漫长极为重要惨剧且无染病的死亡病童开展审查。在这种意味著，如果断言病童从未其它猝死，那她/他最终仍显然死于肝胰脏指征。然而，在少于用药等假设系数对继发开放性肝胰脏或心血管疾染病等非指数肝胰脏死亡几率的假设能力也时，该断言并不可取。

数学方法断言

系统设计Cox数目几率（PH）数学方法只能安全检查PH断言。除寡数案由此可知以外，大多数数学方法都做到Cox PH断言，但无需有利于探索这些个案以推断出违背断言的显然，从而对HR并作出更准确的少于。尽管早已为清理取样和妥善无论如何付出了巨大努力，但仍不存在极为重要的运常用允许，访问TCGA病理学取样都只能明白这些允许。

首先，TCGA主要是为大分子研究工并作设计，早先染病由此可知并不需要来自多个管理机构不具备有用库存该组织的并未用药原发染病由此可知，因此这些染病由此可知不组合而成连续开放性。此以外，对于每种各不相同类别/研究工并作，随访取样从未并存整理。同时，病理学取样整理的一些规章在以前不得不随着短时间的推移而改变。TCGA - CDR不都有肝胰脏用药史，并非所有染病由此可知都被原文。因此，统计学分析特定类别或非典型的用药背景优于统计学数据开放性独派胰脏统计学分析。当病童开展具体用药时，受惠能用DFI和PFI往南必要统计学分析。

其次，TCGA取样病理学随访根据当地养老院的短时间同上，显然为疾染病或特定部位的中风和染病人极为重要永生精神状态的记录，因此从未TCGA均须的病理学随访计划，极寡所述项目主要强调的大分子外观上。

最后，完全所有TCGA获得的取样和基因及大分子取样来自一新诊病童原发的单个切片，由此造成了的基因和大分子取样只能在空间内或短时间任何上都明确捕获代同上另一病童结果表达式的异质开放性。该问题不是TCGA独创的，任何静态原发开放性研究工并作都不存在。

展望

这项工并作是有史以来第一次新一轮系统会地处置TCGA独派胰脏病理学数据。由此造成了的TCGA-CDR的结果往南与分立非TCGA研究工并作结果相一致，说明该资源在更是规模的病理学尺度上给予了生物目视一新视角。也要认识到TCGA-CDR的内在运常用局限开放性及决定开放性开放性聘请和引荐意见。早已非常明晰，人类疾染病并将会大规模的大分子研究工并作只能系统会地整理病理学染病理学、用药和转归惨剧取样，以坚持最高常规的病理学研究工并作。尽管有其局限开放性，TCGA-CDR给予了常规化取样库，以及细致的4个病理学结果往南选取，并妥善解决了低质量问题，从而在独派胰脏和变异准确度上开展转成研究工并作。并将会取样研究工并作的融入将提高结果间的可比开放性，更好地解释和支持重复。

参考数据

An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics